ilvmНормативно-правовое регулирование в ветеринарииLegal regulation in veterinary medicine2782-6252SpbGUVM Publishing House10.52419/issn2782-6252.2022.1.64ilvm-316Research ArticleФАРМАКОЛОГИЯ, ТОКСИКОЛОГИЯPHARMACOLOGY, TOXICOLOGYВозможности прогностической токсикологии в оценке потенциальной гапатотоксичности лекарственных веществPossibilities of predictive toxicology in assessing the potential hepatotoxicity of medicinal substanceshttps://orcid.org/0000-0002-6852-3110ПонамарёвВ. С.PonamarevV. S.https://orcid.org/0000-0003-4480-9488ЛунеговА. М.LunegovA. M.ФГБОУ ВО «Санкт-Петербургский государственный университет ветеринарной медицины»РоссияSt. Petersburg State University of Veterinary MedicineRussian Federation202218042022016467Copyright © Понамарёв В.С., Лунегов А.М., 20222022Понамарёв В.С., Лунегов А.М.Ponamarev V.S., Lunegov A.M.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://ilvm.elpub.ru/jour/article/view/316

В настоящее время одним из «золотых» стандартов определения потенциальной токсичности лекарственных препаратов является высокоинформативный превентивный скрининг (HCS). Данный метод стал мощным инструментом для оценки молекулярной, клеточной и тканевой токсичности, особенно в области прогностической токсикологии, направленный на прогнозирование нежелательных, связанных с применением лекарственных веществ. Для фармацевтической промышленности крайне важно выявлять и впоследствии снижать потенциальные риски для безопасности на ранних стадиях процесса НИОКР и, таким образом, снижать токсичность и связанное с безопасностью сокращение программ разработки лекарств.В данной статье мы рассмотрим некоторые из наиболее распространенных использовали анализы HCS для прогностической токсикологии в фармацевтической промышленности.Был проведён поиск оригинальных исследований в научных базах PubMed, Elsevier Science (Scopus) и Clarivate Analytics (Web of Science) для определения отличительных признаков методологии HCS.Гепатотоксичность является одной из наиболее частых причин снижения количества потенциальных лекарств, связанных с безопасностью и токсичностью, в фармацевтической промышленности, а также изъятия из продажи лекарств.Гепатотоксические вещества связаны с ксенобиотиками, лекарствами, веществами природного происхождения и химическими агентами, составляющими важную причину гепатического действия. Единая классификация, основанная на механизмах токсичности, позволяет различать внутреннюю гепатотоксичность (предварительная и дозозависимая) и идиосинкразическую гепатотоксичность (невидимую, не опосредованную иммунные реакции и метаболические реакции).Анализы HCS не предназначены для замены испытаний на животных, поскольку они не могут охватить всю сложность организма. Тем не менее, они могут сократить количество испытаний на животных за счет раннего выявления опасностей и служить дополнением к испытаниям на животных. Благодаря раннему выявлению рисков безопасности и оптимизации химических рядов по соответствующим конечным точкам безопасности анализы HCS для прогностической токсикологии обещают повысить успешный выбор новых лекарств-кандидатов с удовлетворительными токсикологическими свойствами.

Currently, one of the "gold" standards for determining the potential toxicity of drugs is highly informative preventive screening (HCS). This method has become a powerful tool for the evaluation of molecular, cellular and tissue toxicity, especially in the field of predictive toxicology, aimed at predicting unwanted drug-related substances. It is critical for the pharmaceutical industry to identify and subsequently mitigate potential safety risks early in the R&D process and thus reduce toxicity and the safety-related shrinkage of drug development programs. In this article, we review some of the most common used HCS assays for predictive toxicology in the pharmaceutical industry. PubMed, Elsevier Science (Scopus), and Clarivate Analytics (Web of Science) research databases were searched for original research to identify the hallmarks of the HCS methodology. Hepatotoxicity is one of the most common causes of safety and toxicity related downsizing of potential drugs in the pharmaceutical industry, as well as drug withdrawals. Hepatotoxic substances are associated with xenobiotics, drugs, substances of natural origin and chemical agents that constitute an important cause of hepatic action. A single classification based on the mechanisms of toxicity makes it possible to distinguish between intrinsic hepatotoxicity (preliminary and dose-dependent) and idiosyncratic hepatotoxicity (invisible, non-mediated immune and metabolic reactions). HCS analyzes are not intended to replace animal testing because they cannot capture the full complexity of an organism. However, they can reduce the amount of animal testing by early detection of hazards and complement animal testing. Through early identification of safety risks and optimization of chemistry series across relevant safety endpoints, HCS assays for predictive toxicology hold the promise of enhancing the successful selection of new drug candidates with satisfactory toxicological properties.

токсикологияHCSпотенциальные риски гепатотоксичностиtoxicologyHCSpotential risks of hepatotoxicityReferencesAn in silico model for predicting drug-induced hepatotoxicity / S. He, T. Ye, R. Wang [et al.] // International Journal of Molecular Sciences. – 2019. – Vol. 20. – No 8. – P. 1897. – DOI 10.3390/ijms20081897.An in silico model for predicting drug-induced hepatotoxicity / S. He, T. Ye, R. Wang [et al.] // International Journal of Molecular Sciences. – 2019. – Vol. 20. – No 8. – P. 1897. – DOI 10.3390/ijms20081897.Bhilare, N. V. Phenolic acid-tethered isoniazid for abrogation of drug-induced hepatotoxicity: Design, synthesis, kinetics and pharmacological evaluation / N. V. Bhilare, S. S. Dhaneshwar, K. R. Mahadik // Drug Delivery and Translational Research. – 2018. – Vol. 8. – No 3. – P. 770-779. – DOI 10.1007/s13346-018-0500-1.Bhilare, N. V. Phenolic acid-tethered isoniazid for abrogation of drug-induced hepatotoxicity: Design, synthesis, kinetics and pharmacological evaluation / N. V. Bhilare, S. S. Dhaneshwar, K. R. Mahadik // Drug Delivery and Translational Research. – 2018. – Vol. 8. – No 3. – P. 770-779. – DOI 10.1007/s13346-018-0500-1.Bunchorntavakul, C. Drug Hepatotoxicity: Newer Agents / C. Bunchorntavakul, K. R. Reddy // Clinics in Liver Disease. – 2017. – Vol. 21. – No 1. – P. 115 -134. – DOI 10.1016/j.cld.2016.08.009.Bunchorntavakul, C. Drug Hepatotoxicity: Newer Agents / C. Bunchorntavakul, K. R. Reddy // Clinics in Liver Disease. – 2017. – Vol. 21. – No 1. – P. 115-134. – DOI 10.1016/j.cld.2016.08.009.Experimental justification choise to prevent hepatotoxic reactions to anti-TB drugs based on genephenotypic characteristics / A. Kazakov, G. Mozhokina, Y. Zyuzya, L. Petrova // European Respiratory Journal, Supplement. – 2019. – Vol. 54. – No S63. – P. 3010. – DOI 10.1183/13993003.congress-2019.PA3010.Experimental justification choise to prevent hepatotoxic reactions to anti-TB drugs based on gene-phenotypic characteristics / A. Kazakov, G. Mozhokina, Y. Zyuzya, L. Petrova // European Respiratory Journal, Supplement. – 2019. – Vol. 54. – No S63. – P. 3010. – DOI 10.1183/13993003.congress-2019.PA3010.Lee, W. M. Drug-Induced Hepatotoxicity / W. M. Lee // New England Journal of Medicine. – 2003. – Vol. 349. – No 5. – P. 474.Lee, W. M. Drug-Induced Hepatotoxicity / W. M. Lee // New England Journal of Medicine. – 2003. – Vol. 349. – No 5. – P. 474.Lieber, Ch. S. Interaction of ethanol with drugs, hepatotoxic agents, carcinogens and vitamins / Ch. S. Lieber // Alcohol and Alcoholism. – 1990. – Vol. 25. – No 2-3. – P. 157.Lieber, Ch. S. Interaction of ethanol with drugs, hepatotoxic agents, carcinogens and vitamins / Ch. S. Lieber // Alcohol and Alcoholism. – 1990. – Vol. 25. – No 2-3. – P. 157.Moody, D. E. The effect of tetrahydrofuran on biological systems: Does a hepatotoxic potential exist? / D. E. Moody // Drug and Chemical Toxicology. – 1991. – Vol. 14. – No 4. – P. 319-342. – DOI 10.3109/01480549109011637.Moody, D. E. The effect of tetrahydrofuran on biological systems: Does a hepatotoxic potential exist? / D. E. Moody // Drug and Chemical Toxicology. – 1991. – Vol. 14. – No 4. – P. 319-342. – DOI 10.3109/01480549109011637.Morales M, L. Hepatotoxicity: A drug-induced cholestatic pattern / L. Morales M, N. Vélez L, O. G. Muñoz M // Revista Colombiana de Gastroenterologia. – 2016. – Vol. 31. – No 1. – P. 36-47. – DOI 10.22516/25007440.71.Morales M, L. Hepatotoxicity: A drug-induced cholestatic pattern / L. Morales M, N. Vélez L, O. G. Muñoz M // Revista Colombiana de Gastroenterologia. – 2016. – Vol. 31. – No 1. – P. 36-47. – DOI 10.22516/25007440.71.Smith, L. W. Plant sources of hepatotoxic pyrrolizidine alkaloids / L. W. Smith, C. C. J. Culvenor // Journal of Natural Products (Lloydia). – 1981. – Vol. 44. – No 2. – P. 129-152. – DOI 10.1021/np50014a001.Smith, L. W. Plant sources of hepatotoxic pyrrolizidine alkaloids / L. W. Smith, C. C. J. Culvenor // Journal of Natural Products (Lloydia). – 1981. – Vol. 44. – No 2. – P. 129-152. – DOI 10.1021/np50014a001.The role of metabolic activation in drug-induced hepatotoxicity / B. K. Park, N. R. Kitteringham, J. L. Maggs [et al.] // Annual Review of Pharmacology and Toxicology. – 2005. – Vol. 45. – P. 177-202. – DOI 10.1146/annurev.pharmtox.45.120403.100058.The role of metabolic activation in drug-induced hepatotoxicity / B. K. Park, N. R. Kitteringham, J. L. Maggs [et al.] // Annual Review of Pharmacology and Toxicology. – 2005. – Vol. 45. – P. 177-202. – DOI 10.1146/annurev.pharmtox.45.120403.100058.The use of cultured hepatocytes to investigate the mechanisms of drug hepatotoxicity / J. V. Castell, M. J. Gomez-Lechon, X. Ponsoda, R. Bort // Cell Biology and Toxicology. – 1997. – Vol. 13. – No 4-5. – P. 331-338.The use of cultured hepatocytes to investigate the mechanisms of drug hepatotoxicity / J. V. Castell, M. J. Gomez-Lechon, X. Ponsoda, R. Bort // Cell Biology and Toxicology. – 1997. – Vol. 13. – No 4-5. – P. 331-338.Казюлин, А. Н. Лекарственная гепатотоксичность в клинической практике / А. Н. Казюлин, Е. В. Переяслова // Медицинский совет. – 2012. – № 9. – С. 37-44.Kazyulin, A. N. Drug-induced hepatotoxicity in clinical practice / A. N. Kazyulin, E. V. Pereyaslova // Medical Council. - 2012. - No. 9. - P. 37-44.Крылова, И. Н. Механизмы гепатотоксического действия лекарственных средств / И. Н. Крылова, Е. Г. Цублова // Экспериментальная и клиническая фармакология. – 2020. – Т. 83. – № 10. – С. 26-32. – DOI 10.30906/0869-2092-2020-83-10-26-32.Krylova, I. N. Mechanisms of hepatotoxic action of drugs / I. N. Krylova, E. G. Tsublova // Experimental and clinical pharmacology. - 2020. - T. 83. - No. 10. - S. 26-32. – DOI 10.30906/0869-2092-2020-83-10-26-32.Мышкин, В. А. Гепатотоксические вещества и современные направления коррекции гепатотоксического действия / В. А. Мышкин, А. Б. Бакиров, Э. Ф. Репина // Медицинский вестник Башкортостана. – 2011. – Т. 6. – № 6. – С. 131-136.Myshkin, V. A. Hepatotoxic substances and current trends in the correction of hepatotoxic action / V. A. Myshkin, A. B. Bakirov, E. F. Repina // Medical Bulletin of Bashkortostan. - 2011. - T. 6. - No. 6. - S. 131-136.Патент № 2601919 C1 Российская Федерация, МПК A61K 36/21, A61K 9/28, A61P 43/00. Способ коррекции гепатотоксических реакций, индуцированных изониазидом: № 2015134657/15 :Patent No. 2601919 C1 Russian Federation, IPC A61K 36/21, A61K 9/28, A61P 43/00. Method for correcting hepatotoxic reactions induced by isoniazid : No. 2015134657/15 : Appl. 08/18/2015 : publ. 11/10/2016 / E.N. Muzalevskaya, V. A. Nikolaevsky, Yu. N. Chernov; the applicant is the federal state budgetary institution of higher professional education "Voronezh State University" (FGBU VPO VGU).заявл. 18.08.2015: опубл. 10.11.2016 / Е. Н. Музалевская, В. А. Николаевский, Ю. Н. Чернов; заявитель федеральное государственное бюджетное учреждение высшего профессионального образования "Воронежский государственный университет" (ФГБУ ВПО ВГУ).заявл. 18.08.2015: опубл. 10.11.2016 / Е. Н. Музалевская, В. А. Николаевский, Ю. Н. Чернов; заявитель федеральное государственное бюджетное учреждение высшего профессионального образования "Воронежский государственный университет" (ФГБУ ВПО ВГУ).

The authors declare that there are no conflicts of interest present.