Возможности прогностической токсикологии в оценке потенциальной гапатотоксичности лекарственных веществ

В настоящее время одним из «золотых» стандартов определения потенциальной токсичности лекарственных препаратов является высокоинформативный превентивный скрининг (HCS). Данный метод стал мощным инструментом для оценки молекулярной, клеточной и тканевой токсичности, особенно в области прогностической токсикологии, направленный на прогнозирование нежелательных, связанных с применением лекарственных веществ. Для фармацевтической промышленности крайне важно выявлять и впоследствии снижать потенциальные риски для безопасности на ранних стадиях процесса НИОКР и, таким образом, снижать токсичность и связанное с безопасностью сокращение программ разработки лекарств.
В данной статье мы рассмотрим некоторые из наиболее распространенных использовали анализы HCS для прогностической токсикологии в фармацевтической промышленности.
Был проведён поиск оригинальных исследований в научных базах PubMed, Elsevier Science (Scopus) и Clarivate Analytics (Web of Science) для определения отличительных признаков методологии HCS.
Гепатотоксичность является одной из наиболее частых причин снижения количества потенциальных лекарств, связанных с безопасностью и токсичностью, в фармацевтической промышленности, а также изъятия из продажи лекарств.
Гепатотоксические вещества связаны с ксенобиотиками, лекарствами, веществами природного происхождения и химическими агентами, составляющими важную причину гепатического действия. Единая классификация, основанная на механизмах токсичности, позволяет различать внутреннюю гепатотоксичность (предварительная и дозозависимая) и идиосинкразическую гепатотоксичность (невидимую, не опосредованную иммунные реакции и метаболические реакции).
Анализы HCS не предназначены для замены испытаний на животных, поскольку они не могут охватить всю сложность организма. Тем не менее, они могут сократить количество испытаний на животных за счет раннего выявления опасностей и служить дополнением к испытаниям на животных. Благодаря раннему выявлению рисков безопасности и оптимизации химических рядов по соответствующим конечным точкам безопасности анализы HCS для прогностической токсикологии обещают повысить успешный выбор новых лекарств-кандидатов с удовлетворительными токсикологическими свойствами.

1. An in silico model for predicting drug-induced hepatotoxicity / S. He, T. Ye, R. Wang [et al.] // International Journal of Molecular Sciences. – 2019. – Vol. 20. – No 8. – P. 1897. – DOI 10.3390/ijms20081897.

2. Bhilare, N. V. Phenolic acid-tethered isoniazid for abrogation of drug-induced hepatotoxicity: Design, synthesis, kinetics and pharmacological evaluation / N. V. Bhilare, S. S. Dhaneshwar, K. R. Mahadik // Drug Delivery and Translational Research. – 2018. – Vol. 8. – No 3. – P. 770-779. – DOI 10.1007/s13346-018-0500-1.

3. Bunchorntavakul, C. Drug Hepatotoxicity: Newer Agents / C. Bunchorntavakul, K. R. Reddy // Clinics in Liver Disease. – 2017. – Vol. 21. – No 1. – P. 115 -134. – DOI 10.1016/j.cld.2016.08.009.

4. Experimental justification choise to prevent hepatotoxic reactions to anti-TB drugs based on genephenotypic characteristics / A. Kazakov, G. Mozhokina, Y. Zyuzya, L. Petrova // European Respiratory Journal, Supplement. – 2019. – Vol. 54. – No S63. – P. 3010. – DOI 10.1183/13993003.congress-2019.PA3010.

5. Lee, W. M. Drug-Induced Hepatotoxicity / W. M. Lee // New England Journal of Medicine. – 2003. – Vol. 349. – No 5. – P. 474.

6. Lieber, Ch. S. Interaction of ethanol with drugs, hepatotoxic agents, carcinogens and vitamins / Ch. S. Lieber // Alcohol and Alcoholism. – 1990. – Vol. 25. – No 2-3. – P. 157.

7. Moody, D. E. The effect of tetrahydrofuran on biological systems: Does a hepatotoxic potential exist? / D. E. Moody // Drug and Chemical Toxicology. – 1991. – Vol. 14. – No 4. – P. 319-342. – DOI 10.3109/01480549109011637.

8. Morales M, L. Hepatotoxicity: A drug-induced cholestatic pattern / L. Morales M, N. Vélez L, O. G. Muñoz M // Revista Colombiana de Gastroenterologia. – 2016. – Vol. 31. – No 1. – P. 36-47. – DOI 10.22516/25007440.71.

9. Smith, L. W. Plant sources of hepatotoxic pyrrolizidine alkaloids / L. W. Smith, C. C. J. Culvenor // Journal of Natural Products (Lloydia). – 1981. – Vol. 44. – No 2. – P. 129-152. – DOI 10.1021/np50014a001.

10. The role of metabolic activation in drug-induced hepatotoxicity / B. K. Park, N. R. Kitteringham, J. L. Maggs [et al.] // Annual Review of Pharmacology and Toxicology. – 2005. – Vol. 45. – P. 177-202. – DOI 10.1146/annurev.pharmtox.45.120403.100058.

11. The use of cultured hepatocytes to investigate the mechanisms of drug hepatotoxicity / J. V. Castell, M. J. Gomez-Lechon, X. Ponsoda, R. Bort // Cell Biology and Toxicology. – 1997. – Vol. 13. – No 4-5. – P. 331-338.

12. Казюлин, А. Н. Лекарственная гепатотоксичность в клинической практике / А. Н. Казюлин, Е. В. Переяслова // Медицинский совет. – 2012. – № 9. – С. 37-44.

13. Крылова, И. Н. Механизмы гепатотоксического действия лекарственных средств / И. Н. Крылова, Е. Г. Цублова // Экспериментальная и клиническая фармакология. – 2020. – Т. 83. – № 10. – С. 26-32. – DOI 10.30906/0869-2092-2020-83-10-26-32.

14. Мышкин, В. А. Гепатотоксические вещества и современные направления коррекции гепатотоксического действия / В. А. Мышкин, А. Б. Бакиров, Э. Ф. Репина // Медицинский вестник Башкортостана. – 2011. – Т. 6. – № 6. – С. 131-136.

15. Патент № 2601919 C1 Российская Федерация, МПК A61K 36/21, A61K 9/28, A61P 43/00. Способ коррекции гепатотоксических реакций, индуцированных изониазидом: № 2015134657/15 :

16. заявл. 18.08.2015: опубл. 10.11.2016 / Е. Н. Музалевская, В. А. Николаевский, Ю. Н. Чернов; заявитель федеральное государственное бюджетное учреждение высшего профессионального образования "Воронежский государственный университет" (ФГБУ ВПО ВГУ).